MS je kompleksna oz. multifaktorska bolezen, kar pomeni, da na njen nastanek zelo verjetno vplivajo tako genetski kot tudi okoljski dejavniki, točni mehanizmi nastanka bolezni pa še niso popolnoma pojasnjeni.
Dednost je pomemben dejavnik tveganja za MS in je podprt s številnimi dokazi. V raziskavah dvojčkov so ugotovili, da je tveganje za razvoj MS pri dvojajčnih dvojčkih enako kot pri bratih in sestrah in znaša od 3 do 5 %, tveganje za razvoj bolezni pri enojajčnih dvojčkih pa znaša od 20 do 39 %. Pojavnost družinske oblike MS je različna in se giblje med 3 in 23 %, kar je zelo velik razpon predvsem zaradi velike količine podatkov raziskav.
Tveganje za razvoj MS je trenutno najbolj močno povezano s kompleksom humanega levkocitnega antigena (HLA), predvsem z alelom HLA-DRB1*15:01, zadnja leta pa se s pomočjo velikih študij celotnega genoma odkriva tudi več variant posameznih genov, tudi izven kompleksa HLA, ki so bolj ali manj povezane s tveganjem za nastanek MS. Med genetske dejavnike štejemo tudi spol, saj je razmerje obolelih žensk v primerjavi z moškimi 2,3:1.
Trenutno se domneva, da lahko z omenjenimi genetskimi dejavniki pojasnimo približno 50 % dednosti bolezni, k drugemu pa najverjetneje prispevajo dodatne interakcije z okoljskimi dejavniki, med katerimi so najpomembnejši vitamin D, okužba z Epstein-Barr virusom, kajenje in debelost v otroški dobi.